Bối cảnh của Resident Evil 2 Remake là vào năm 1998 tại thành phố Raccoon. Một loại virus chết người có tên là T-Virus, do công tập đoàn dược phẩm tội ác Umbrella tạo ra, biến bất cứ ai nhiễm phải thành một con zombie khát máu.

Nhân vật chính trong game, Leon S. Kennedy là một sĩ quan cảnh sát trẻ, mới bắt đầu ngày làm việc đầu tiên của mình. Claire Redfield là một cô sinh viên trẻ, đang trên đường tìm người anh trai thất lạc của mình tên là Chris. Họ gặp nhau và cùng đến đồn cảnh sát Raccoon. Tại đây, Leon và Claire kinh hoàng khi thấy tất cả cảnh sát đều bị giết. Họ biết thêm rằng Chris đã lên đường sang châu Âu để điều tra về các hoạt động mờ ám của Umbrella.

Thành phố Raccoon chả mấy chốc đã trở thành một chốn chết chóc đầy những xác chết đi lang thang để tím kiếm con mồi của mình. Leon và Claire tách nhau ra, đi tìm những người sống sót và thoát ra khỏi thành phố. Họ phải trải qua nhiều nguy hiểm để khám phá ra hàng loạt những bí ẩn bất ngờ khác của các nhà khoa học đầy tội lỗi để rồi cuối cùng triệt hạ trùm sỏ của tập đoàn Umbrella.

Resident Evil 2 Remake sử dụng góc nhìn người thứ 3. Game chỉ có chế độ chơi đơn theo cốt truyện, lồng ghép với những đoạn phim ngắn giúp người chơi hiểu rõ nội dung.

Màu sắc chủ đạo trong game là gam màu tối nhưng không u ám. Những pha hành động đầy kịch tính và âm thanh y như những bộ phim kinh dị khiến cho cả những cái đầu lạnh cũng phải rùng mình.